劉佩琦從小就對文藝感興趣，上初中時，遇到音樂老師李保成，拉著他進了文藝宣傳隊，學起舞蹈來。那時候的文藝隊，基本就是學校裡的業餘活動，他跟著練基本功，慢慢摸出門道。
1979年高中畢業，他考進解放軍藝術學院戲劇系，專業學表演。學院裡氛圍濃，他當上班長，課餘時間還客串話劇，漸漸愛上這行當。
1983年畢業，分到新疆烏魯木齊軍區話劇團，當演員。那裡條件苦，文化活動少，他乾了兩年，覺得不適合自己，1985年申請調回北京。
回京後，他先在小劇團跑龍套，收入低，生活窘迫。
那年，他接了第一部電影《二子開店》，演個小配角，順子那角色雖不起眼，但讓他嚐到銀幕滋味。
陳佩斯在片場帶他不少，教他怎麼抓人物神態。從那起，他開始接些反派或配角戲，像《泰山恩仇》裡的漢奸、《尋找魔鬼》裡的軍師、《離婚》裡的小趙，這些角色雖小，他都下死功夫琢磨，觀眾慢慢記住他這張臉。
1987年，他正式調進北京軍區戰友話劇團，算是站穩腳跟。
那幾年，話劇是主業，影視是副線，他一邊排戲，一邊試鏡。
1990年，在《女模特風波》裡演大學生，那角色讓他多點曝光。 1991年，機會來了，張藝謀找他演《秋菊打官司》裡的萬慶來，本來就一場戲，他準備得細緻，導演一看有料，改成七場。
他用陝西方言把那吊兒郎當的青年演活了，片子一上映，威尼斯金獅獎拿下，他也跟著出圈。 1992年，這部戲讓他在圈里站住腳。接著，1994年主演周曉文導演的《二嫫》，演農家漢子，片子去洛加諾電影節拿了四項大獎，他也跟著得認可。
1995年，電視劇《無悔追踪》播出，他演派出所長肖大力，和王志文對戲鬥智斗勇，觀眾愛看這股子正氣，收視率高，他的事業開始起勢。
1996年，調入中央實驗話劇院，當上國家一級演員。同年，拍《離開雷鋒的日子》，演喬安山，那撞人後的糾結和悔悟，他演得入木三分，片子票房破紀錄。
1997年，憑這角色拿金雞獎最佳男主角和華表獎優秀男演員，澳門電影節也給了最佳男配，他一下子成雙料影帝。
2000年，《大宅門》熱播，他演白三爺，那股子市井精明又帶點書卷氣，成了經典。 2004年，《紅色娘子軍》裡他演反派，抓革命題材，演得有分寸。
2013年，他轉行試水導演，拍《幸福相依》，還兼主演，找來斯琴高娃、雷恪生等老戲骨，講溫情勵志故事，觀眾反饋好。
2014年，張藝謀的《歸來》，他和陳道明、鞏俐搭戲，演劉同志，穩紮穩打。 2017年，《龍之戰》裡演馮子材，拿上海國際電影節傳媒關注男主角獎。
2018年，得中國電視金鷹獎觀眾喜愛的男演員。 2021年，《1921》演柯劭忞，黨史題材，他把那份家國情懷演到位。 2022年，《冬奧一家人》聚焦冰雪運動，他演教練，勵志味兒足。
這些年，他參演上百部戲，從話劇到電視劇到電影，總共150多個角色，基本不挑活兒，正反派都接，靠真功夫吃飯。
話劇上，從1983年的《高山下的花環》到1998年的《壞話一條街》，他排了十多部，基本功紮實。
公益上，他常捐款助學，建希望小學，回饋基層群眾。
這些經歷，讓他從新疆的邊疆舞台，走到國家話劇院的聚光燈下，一路雖苦，卻實打實。
1990年，劉佩琦通過朋友介紹認識孟天嬌，她比他小四歲，在北影厂當話務員，北京姑娘，家境比他好些。兩人一見投機，都愛看書，尤其《紅樓夢》，聊起來沒完沒了。
孟天嬌看中他那股直爽勁兒和對藝術的認真，劉佩琦也覺得她靠譜。交往半年，感情穩了，可帶回家見父母，孟家不同意。孟母覺得劉佩琦家窮，兄弟姐妹多，沒穩定單位，當演員不靠譜，堅決反對。
孟天嬌不服，父母一鬧，她一度和劉佩琦分手，可沒多久又復合。
家裡管得嚴，瞞著也不是事兒，孟天嬌一咬牙，趁父母出門，偷了戶口本，拉著劉佩琦去民政局領證。兩人就這樣低調結婚，沒婚禮沒酒席，直奔小日子。
婚後，他們租九平方米的屋子住，劉佩琦繼續跑戲，收入薄，孟天嬌上班補貼家用。
1991年兒子出生，她一邊工作一邊帶孩子，劉佩琦在外拍戲，常年不著家。
孟天嬌從不抱怨，家里大小事全扛。
1996年，劉佩琦獲獎後，收入穩了，把錢全交給妻子管，自己在家包攬家務和做飯。孟天嬌調到北影畫報社，工作輕鬆點。兒子上學，劉佩琦抽空接送，教他些道理。孟家起初氣壞了，後來見劉佩琦靠譜，態度軟化，漸漸認了這門親。
夫妻倆互補，她管賬細緻，他做飯手藝好，從部隊炊事班學來。
2018年，劉佩琦在頒獎禮上公開謝妻子，說讓她守了活寡，欠她太多。
孟天嬌笑稱，能嫁他是最對的事。
兒子長大，畢業北京電影學院製片專業，沒走演員路，選幕後穩當。劉佩琦支持，叮囑他踏實幹。
這些年，夫妻倆沒大風大浪，就這麼平平淡淡過，互相體諒，日子越過越紅火。
