作者：楊華靜 王鳳燕 梁振宇 楊宇瓊 陳榮昌
第一作者單位：廣州醫科大學附屬第一醫院 廣州呼吸健康研究院 國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心
通信作者：陳榮昌，廣州醫科大學附屬第一醫院 廣州呼吸健康研究院 國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心 廣州國家實驗室深圳河套研究院
引用本文：楊華靜, 王鳳燕, 梁振宇, 等. 慢性阻塞性肺疾病2025年進展[J]。 中華結核和呼吸雜誌2026, 49(1): 65-70。 DOI：10.3760/cma.j.cn112147-20251106-00688。
摘要
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺病）作為全球第三大致死原因，其疾病負擔持續加重，已成為重大公共衛生挑戰。過去1年間，該領域在精準診療方面的研究取得突破性進展。在篩查診斷方面，基於醫療資源分級的多層次篩查體系實現了從問卷初篩、簡化肺功能到人工智慧輔助CT分析等多種手段形成協同；多維診斷標準的建立突破了傳統肺功能評估的局限性，顯著提升了早期高危人群的識別精準度。在疾病演進研究層面，從慢阻肺病前期預警指標的確立到各臨床表型的機制解析，系列研究揭示了小氣道功能障礙的始動作用、輕中度慢阻肺病的異質性特徵、黏液栓動態演變規律及肺氣腫表型的分子基礎。在治療領域，針對2型炎症的生物製劑（如度普利尤單抗、美泊利珠單抗）在嗜酸性粒細胞表型患者中展現出卓越療效，為推進基於表型的個體化治療策略提供了新選擇。這些突破性進展共同構建了慢阻肺病精準診療新範式，推動着疾病管理進入從早期預警到精準干預的全流程管理新階段。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺病），是一種以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特徵的異質性肺部病況。近年來，隨着對疾病異質性認識的不斷深入，其防治略正經歷重要演進。在流行病學特徵、早期篩查手段、診斷標準、精準分型及靶向治療等方面均取得顯著進展。尤其是針對2型炎症通路的新型生物製劑及創新療法的湧現，正推動慢阻肺病的臨床管理邁入個體化、精準化的新階段。本文系統檢索並整合了2024年10月至2025年10月期間發表的國內外重要研究證據，旨在梳理慢阻肺病領域的最新進展，重點關注早期識別、表型評估與藥物治療等重點方向，以其為優化臨床實踐及規劃未來研究提供參考依據。
一、流行病學及危險因素
慢阻肺病是一項重大的全球公共衛生挑戰。該病全球患病人數已累計超過4億，持續位列全球第三大死因，其患病率、危險因素及時間趨勢均呈現出顯著的地域異質性。我國40歲及以上人群的慢阻肺病患病率為13.6%，慢阻肺病相關死亡人數位居全球首位。在我國慢阻肺病防控領域多年的努力下［2］，1990至2021年間，年齡標準化發病率從每10萬人口271.2例下降至215.6例，年齡標準化患病率從2 761.8例降至2 499.4例，年齡標準化病死率從231.8例降至73.2例，年齡標準化傷殘調整壽命年從3 852.6年降至1 227.7年。然而，我國慢阻肺病粗患病率仍在增加，尤其是在老年人群中。更多的研究證據顯示地水平的煙草暴露也是慢阻肺病最重要的獨立危險因素。一項哥本哈根城市心臟長期縱向隨訪研究納入了19 698名20歲以上受試者［3］，發現即使吸煙量低於10包年，仍有23%的吸煙者在5年內進展為慢阻肺病；長期隨訪更發現，該人群確診後急性加重風險增至1.83倍，全因死亡風險上升31%，且存在明確劑量-效應關係。進一步研究表明，性別是煙草毒性易感性的關鍵影響因素。Çolak等［4］基於對10.5萬成人的哥本哈根普通人群數據顯示，女性對煙草毒性具有更強生物易感性。在吸煙量≥50包年的重度吸煙者中，女性急性加重風險高達從不吸煙者的41.6倍，呼吸相關死亡風險增至11.1倍，均顯著高於男性（分別為23.7倍和5.66倍）。
二、慢阻肺病篩查與診斷
隨着對慢阻肺病疾病異質性認識的深化，其篩查與診斷策略正從單一依賴肺功能檢查向多層次、多維度體系演進。根據不同醫療資源場景構建分級篩查路徑，並結合多維診斷標準早期識別高危人群，已成為當前研究的重要方向。
為實現慢阻肺病早期篩查，多項研究針對不同醫療資源場景提出了創新解決方案。在資源有限地區中，聖喬治呼吸問卷（St. George′s respiratory questionnaire，SGRQ）結合呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF）的聯合方案顯示出作為慢阻肺病初篩工具的潛力［5］。研究證實，通過採用“SGRQ總分≥12分或PEF低於性別特異性閾值（男性［6］。該方案僅需單次合格操作即可達到接近金標準的診斷效能（受試者工作特徵曲線下面積=0.972），在保持96.6%敏感度和98.1%陰性預測值的同時，將檢測時間從32.1 min壓縮至2.8 min，大幅降低了操作難度與設備佔用時間，為社區大規模篩查提供了兼具準確性、時效性與可操作性的實用路徑。對於配備CT設備的醫療機構，基於人工智能的AutoCOPD模型望實現肺癌與慢阻肺病的同步篩查［7］。該模型通過提取全肺吸氣相CT的定量特徵，經過大型多中心、多族裔數據集訓練，在不同劑量、不同掃描設備的CT均保持穩定性能。其創新性地採用臨床易推廣的定量指標替代複雜影像組學特徵，並通過在線平台為臨床醫生提供便捷的決策支持。
慢阻肺病的臨床診斷體系正經歷重要範式轉變。傳統以肺功能為核心的標準雖能識別典型氣流受限，卻難以刻畫這一複雜異質性疾病的全貌。有學者基於慢性阻塞性肺疾病遺傳流行病學研究（the genetic epidemiology of 慢性阻塞性肺病，COPDGene）和加拿大慢性阻塞性肺疾病隊列研究（the Canadian cohort obstructive lung disease，CanCOLD）兩大前瞻性隊列，開發並驗證了一種全新的慢阻肺病多維診斷標準［8］。該標準創新性整合了臨床癥狀、生活質量評估和胸部CT影像特徵，構建了雙路徑診斷架構，包括（1）主要診斷類別：需符合氣流受限（支氣管擴張劑後FEV₁/FVC人力資源值為1.98，95%CI：1.67~2.35），急性加重發生率明顯增加（內部收益率值為2.09，95%CI：1.79~2.44），且FEV1年下降速度加快（乙值為-7.7 ml/年；95%CI：-13.2~-2.3）。同時，約7%僅存在輕度氣流受限但無實質病變者被排除診斷，其長期預後與無氣流受限人群相當。這一多維診斷標準在中國社區人群的前瞻性ECOPD隊列中進一步得到驗證［9］，在包括從不吸煙者在內的中國人群中展現出良好的適用性。這一診斷體系的建立，實現了精準識別高危患者與減少過度診療的雙重目標。
三、慢阻肺病早期疾病狀態
慢阻肺病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）2025對慢阻肺病早期疾病狀態的概念體系進行了系統梳理，明確了慢阻肺病早期、慢阻肺病前期、青年慢阻肺病、輕度慢阻肺病等核心概念的定義邊界。為推動這一領域的深入研究，我國正式啟動了全國性早期慢阻肺病前瞻性隊列研究（早期COPD的肺部健康，LHEC） ［10］，該研究旨在系統描繪早期慢阻肺病人群的臨床特徵及疾病進展規律。
慢阻肺病前期作為疾病進展的關鍵階段，是臨床早期干預的重要窗口。基於我國慢阻肺病監測橫斷面調查數據的一項前瞻性隊列研究納入了3 526名非慢阻肺病受試者，結果顯示［11］，多種前期指標與肺功能加速下降顯著相關，其中小氣道功能障礙被確認為預警核心指標——近半數新發病例與其相關，且在吸煙與非吸煙人群中均為主要風險因素。進一步的顯微CT與組織病理學研究揭示［12］，小氣道阻塞呈現從黏液栓介導的功能性阻塞向結構性破壞演變的規律，提示黏液栓形成可能是小氣道功能障礙的早期關鍵啟動因素。此外，COPDGene研究對有吸煙史但肺功能正常卻出現急性加重的人群進行分析發現［13］，每發生一次急性加重事件，其FEV1年下降速度增加2.96 ml（95%CI：1.81~4.12）；而經歷至少1次嚴重加重事件者，其FEV₁年下降速度較無嚴重加重者額外增加14.6 ml（95%CI：8.56~20.6），全因病死率幾乎翻倍（人力資源=1.97，95%CI：1.40~2.77）。
在我國，超過90%的慢阻肺病患者屬於輕中度範疇。儘管處於疾病早期，這部分患者已出現肺部結構破壞，並伴隨不良臨床預後。基於單細胞測序研究發現［14］，輕中度慢阻肺病患者體內存在一種具有保護作用的間質巨噬細胞新亞群，該細胞表現獨特抗炎特性及彈性蛋白酶分泌減少的特徵。研究進一步揭示了上皮-免疫細胞間的新型調控機制——SCGB3A2-MARCO信號軸。這一在疾病早期被激活的內源性保護通路，為開發針對輕中度慢阻肺病的免疫調節療法提供了關鍵分子靶點。一項慢阻肺病研究中的亞群和中間結局指標（subpopulations and intermediate outcome measures in COPD study，SPIROMICS）研究將輕中度慢阻肺病分為兩種影像學亞型：肺氣腫型和非肺氣腫型。儘管兩組肺功能年下降率無顯著差異（-56.1 ml/年比-46.9 ml/年），但肺氣腫型組臨床癥狀負擔更重，表現為SGRQ評分惡化更明顯（增加0.9分/年）且1年急性加重發生率更高（0.36 次/人比 0.25次/人）［15］。早期慢阻肺病隊列（early chronic obstructive pulmonary disease，ECOPD）隊列顯示［16, 17］，伴通氣效率受損或運動耐力下降的輕中度慢阻肺病患者，其肺功能年下降速度更快，急性加重風險更高，癥狀負擔也更重。儘管已取得這些重要進展，針對輕中度慢阻肺病患者群體的研究仍存在相當空白，亟需進一步深入探索並開發有效的早期干預策略。
四、慢阻肺病表型與評估
慢阻肺病具有顯著的臨床異質性，其特徵體現在癥狀模式、急性加重頻率、氣道炎症類型、影像學特徵及肺功能演變軌跡等多個維度的顯著差異。近年來，多項研究從不同角度深入探討了慢阻肺病的表型分型及其臨床意義。
Bell等［18］基於COPDGene隊列中8 972例煙草暴露人群的橫斷面數據，採用彈性主圖分析方法構建了慢阻肺病表型動態演化模型。該研究識別出六大具有顯著差異的臨床表型：亞臨床型、肺實質異常型、慢性支氣管炎型、嚴重氣道疾病及男性/女性肺氣腫型。通過縱向數據驗證，該模型清晰展現了表型演化的主要路徑，其中從亞臨床型向肺氣腫型的轉化是最主要的演進軌跡，部分病例通過氣道病變主導的表型（包括慢性支氣管炎型和嚴重氣道型）作為過渡階段。生存分析結果進一步證實了該表型分型體系的預後價值，其中男性肺氣腫型患者的病死率顯著最高，達到55.5%。這一突破性方法實現了通過機器學習方法將靜態數據動態化，揭示了慢阻肺病表型轉換規律。
當前吸煙已被確定為一種獨立的臨床表型，而不僅僅是危險因素［19］。這類患者臨床預後交差，具體表現為急性加重首次住院風險增高，生活質量顯著受損。新近研究證實，當前吸煙者對吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）治療反應性降低。Mathioudakis等［20］基於FLAME研究（1 332例）的事後分析發現，在基線血嗜酸性粒細胞計數（blood eosinophil count，BEC）≥200個/μl的慢阻肺病患者中，當前吸煙者使用長效毒蕈鹼拮抗劑（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）聯合長效β2受體激動劑（long-acting beta-2 agonist，LABA）在預防中重度急性加重方面優於LABA+ICS。具體而言，與LABA+LAMA相比，LABA+LAMA使既往吸煙者的急性加重風險降低（RR=0.68，95%CI：0.50~0.92），卻使當前吸煙者的風險升高（RR=1.57，95%CI：1.04~2.36）。
肺功能加速下降是慢阻肺病進展中具有重要臨床意義的表型。近期研究發現，此類患者存在獨特的氣道黏液特性和微生物特徵。Meldrum等基於倫敦慢阻肺病隊列的前瞻性研究揭示［21］，年FEV₁下降量達156 ml的加速下降表型呈現獨特的黏液病理改變：黏蛋白MUC5AC和MUC5B濃度顯著升高，並與特定致病菌（如無色桿菌、克雷伯菌）形成穩定的“黏液-微生物”共生模式。在微生物組層面，加速下降組中潛在致病菌（包括無色桿菌屬、克雷伯菌屬及鮑特菌屬）的相對丰度明顯上升，且與肺功能下降速率呈正相關。這些發現從“黏液-微生物”協同作用的角度揭示了疾病進展的新機制，為早期識別高危患者和開發靶向干預策略提供了重要依據。
肺氣腫為主型與非肺氣腫為主型慢阻肺病在臨床表現及疾病進展方面存在顯著差異，近期研究揭示了兩者在分子層面的異質性。Zhang等［22］整合了COPDGene與SPIROMICS兩大獨立隊列的蛋白質組學數據，鑒定出64種差異表達的血漿蛋白。這些蛋白主要富集於細胞黏附、細胞外基質重構及上皮-間質轉化等通路。進一步的蛋白質互作網絡分析識別出以PXDN和EFNA2為核心節點的調控模塊，同時遺傳學分析證實LRMDA基因位點（rs2579762）與肺氣腫表型及其相關生物標誌物（包括sRAGE與GM2激活蛋白）存在顯著關聯。這些發現從多組學層面闡明了兩種慢阻肺病表型的分子基礎差異，為建立精準的疾病分型體系和開發個體化治療策略提供了重要科學依據。
氣道黏液栓作為當前慢阻肺病研究的熱點領域，在慢阻肺病臨床管理中的關鍵價值已獲多維度循證支持。在風險預測層面，我國的前瞻性隊列研究（194例）採用肺段累及數量（0~18分）量化黏液栓負荷，結果顯示評分每增加1分，中重度急性加重風險上升8.3%（內部收益率=1.08，95%CI：1.01~1.16）；當累及肺段≥4個時，患者兩年內急性加重風險為無栓組的5倍（95%CI：1.84~13.75）［23］。該一發現與Emily等［24］的結果相互印證：該研究基於COPDGene隊列（3 250例），顯示約45%的GOLD 2~4級患者存在黏液栓，且黏液栓數量與急性加重呈劑量效應關係，其中≥3個黏液栓者的中重度及重度急性加重風險顯著升高（RR=1.07，95%CI：1.05~1.09；RR=1.05，95%CI：1.01~1.08）。在疾病進展層面，Mettler等［25］基於COPDGene隊列對重度吸煙慢阻肺病患者進行分析，經5年隨訪發現持續存在黏液栓的患者FEV₁年下降速度由37.2 ml加速至60.4 ml，而黏液栓緩解者的肺功能衰退速率則可恢復至與無栓組相當。在技術應用領域，van der Veer等［26］首次將人工智能系統（LungQ平台）成功應用於黏液栓自動量化，為實現大規模人群的精準評估提供了可靠工具。上述研究共同構建了涵蓋自動化測量、風險分層與進展評估的黏液栓全程管理證據體系，奠定了其在慢阻肺病精準管理中的重要地位。
近年來，新型生物標誌物的快速發展為慢阻肺病的精準表型分型提供了重要支持。其中，基於COPDGene隊列CT影像分析提出的氣道錐度斜率（T斜率）指標［27］，通過量化氣道近端到遠端的累積橫截面積沿氣道樹長度變化的速率，有效反映氣道進行性狹窄或氣道減少的病理改變。研究顯示，T斜率與疾病嚴重程度呈顯著負相關，其數值從非吸煙者的2.69逐步降至GOLD 4級患者的1.57。T斜率每降低一個標準差，對應FEV₁年下降速度加快4.5 ml（95%CI：-7.32~-1.67）、急性加重風險增加（內部收益率=0.78，95%CI：0.73~0.83）以及死亡風險升高（人力資源=0.79，95%CI：0.72~0.86），證實其作為獨立預後評估指標的重要臨床價值。
五、慢阻肺病藥物評估
近年來，針對2型炎症的靶向生物治療已成為慢阻肺病穩定期管理的研究熱點。以度普利尤單抗（dupilumab）、美泊利珠單抗（mepolizumab）和本瑞利珠單抗（benralizumab）為代表的生物製劑已相繼完成或正在開展多項三期臨床試驗，為慢阻肺病的精準治療提供了新的方向。
度普利尤單抗可阻斷白細胞介素-4（白介素-4，白細胞介素4）和IL-13的共享受體成分（抗IL-4Rα），最新一項研究匯總分析納入BOREAS和NOTUS兩項3期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗的全意向治療人群數據［28］，研究對象為當前或既往吸煙者（吸煙史≥10包年）、年齡40~85歲、篩選時BEC≥300個/μl且篩選期前1年內有慢性咳痰癥狀的中至重度慢阻肺病患者。研究顯示，在標準三聯療法基礎上每兩周皮下注射300 mg度普利尤單抗治療52周（938例）後，與安慰劑組（936例）相比顯著降低中重度急性加重的年化率（年化率：0.794比1.156，內部收益率=0.687，95%CI：0.595~0.793），並延長首次重度加重發生時間（人力資源=0.611，95%CI：0.409~0.912），且其不良事件發生率與安慰劑組相似。進一步研究證實，度普利尤單抗可顯著抑制2型炎症生物標誌物［29］。治療52周後，與安慰劑組相比，患者總IgE、呼出氣一氧化氮、嗜酸性粒細胞趨化因子-3及肺部活化調節趨化因子分別下降22.5%、28.6%、8.8%和14.4%。同時，基線BEC和呼出氣一氧化氮水平越高，度普利尤單抗降低急性加重風險的效果越顯著。
美泊利珠單抗是一種靶向IL-5的人源化單克隆抗體。IL-5在嗜酸性粒細胞性炎症中起核心作用，約20%~40%的慢阻肺病患者存在該類型炎症。MATINEE研究（一項3期隨機雙盲安慰劑對照試驗）納入了年齡≥40歲、BEC（篩選時≥300個/μl且篩選前12個月內≥150個/μl或隨機化分組前14~21 d內≥150個/μl）、且目前接受三聯吸入治療的中至重度慢阻肺病患者［30］。研究顯示，與安慰劑組（401例）相比，接受每4周皮下注射100 mg美泊利珠單抗持續治療52~104周（403例）可顯著降低中重度急性加重年化率（年化率：0.80比1.01，RR=0.79，95%CI：0.66~0.94），延長首次中重度急性加重時間（419 d比321 d，人力資源=0.77，95%CI：0.64~0.93）。在肺功能改善、健康相關生活質量和癥狀評分方面，兩組未觀察到顯著差異，且不良事件發生率組間相當。
本瑞利珠單抗是一種靶向IL-5受體α的人源化單克隆抗體。目前針對其在穩定期2型炎症表型慢阻肺病患者中的療效評估正在進行三期臨床試驗（RESOLUTE研究），同時其在急性加重期的治療價值也已獲得初步驗證。ABRA2二期研究納入了哮喘或慢阻肺病急性加重且BEC≥300個/μl的患者，隨機分配至標準潑尼松龍組、苯拉珠單抗單葯組及聯合治療組［31］。研究結果顯示，與單用潑尼松龍相比，苯拉珠單抗治療組（包含單葯及聯合治療）在90 d內治療失敗風險顯著降低74%（或者=0.26，95%CI：0.13~0.56），28 d癥狀評分改善更顯著（VAS評分平均差值為49 mm，95%CI：14~84），且未出現高血糖等糖皮質激素相關不良反應。
托雷奇單抗（Tozorakimab）是一種靶向IL-33的單克隆抗體。FRONTIER-4二期研究顯示［32］，托雷奇單抗在中重度慢性支氣管炎型慢阻肺病患者中未達到主要終點，但在既往年加重次數≥2次的頻繁急性加重人群可改善支氣管擴張劑後FEV1（最小二乘均值差=124 ml，80%CI：47~201 ml），降低複合惡化事件風險（人力資源=0.61，80%CI：0.37~1.00）。該結果表明IL-33靶向治療可能更適用於頻繁急性加重的慢阻肺病亞組人群。恩塞芬汀（ensifentrine）是一種新型的選擇性磷酸二酯酶3（phosphodiesterase 3，PDE3）和PDE4雙重抑製劑，具有舒張支氣管和抗炎的作用。近期Sciurba等［33］對ENHANCE-1和ENHANCE-2兩項三期臨床試驗進行事後分析填補了既往研究在各慢阻肺病各亞組中的療效證據空白，在包括年齡、性別、種族、背景維持用藥、慢性支氣管炎、BEC、慢阻肺病嚴重程度和急性加重史在內的各患者亞組，急性加重發生率和風險的降低程度相似。這些結果為恩塞芬汀的臨床應用提供了紮實的循證醫學依據。
六、結語與展望
在2024—2025年度，慢阻肺病領域在精準醫學方向取得了突破性進展，發現低水平吸煙者（
參考文獻（略）