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掀掉腫瘤細胞的假面!原來癌細胞靠這招能奸詐逃過一劫



掀掉腫瘤細胞的假面!原來癌細胞靠這招能奸詐逃過一劫 1
【早安健康/永齡醫教 駱宛琳博士】

腫瘤細胞呀,掀掉你的假面吧!

隨著免疫檢查點抑制劑的爆紅,許多目光都集中到了免疫檢查點抑制劑所「意圖」囊括為己用的 T 細胞身上。T 細胞是免疫系統的一員大將,所處的陣營隸轄於後天性免疫(adaptive immunity)麾下。但就像後天性免疫所暗示的,不難想像免疫系統裡的另一大陣營,也就是所謂的先天性免疫(innate immunity)。但,所有的免疫反應,都是後天性免疫和先天性免疫的攜手合作,缺一不可。要對抗腫瘤細胞,自然也不例外。

免疫系統裡的「先天」、「後天」之別,並不像我們日常生活裡,嘴邊所常說的先天不良、後天失調那種似乎以出生那刻起,所劃分的先天與後天。先天性免疫雖然在演化上的確比後天性免疫要更早演化出來,但其之所謂「先天」,是因為旗下的先天免疫細胞所用的偵測病原體受器,其蛋白質組成已經好好地寫好在個體基因體密碼裡。於是,只要按照基因體密碼照本宣科,每一個個體都有著一樣的偵測病原體受器。這些受器,當然也分很多種。例如,像是天團一般的類鐸受體(toll-like receptor),可以藉由辨認常出現在病原菌身上的主要特徵,像是細菌細胞壁的組成,來判斷是不是要啟動先天免疫反應。

先天免疫反應的好處多多。 它直接、快速、不囉唆;看到敵人,就立刻動手,順便張口喊殺敵,號招各路好漢,還順便通風報信給後天性反應。它們擔綱免疫反應的第一線實在是當之無愧。先天免疫反應除了對抗病原菌入侵,對於對抗腫瘤細胞也是英雄「有」用武之地!

要如何藉由先天免疫反應來對抗腫瘤細胞呢?

最近幾年,研究的焦點主要集中在巨噬細胞(macrophages)。巨噬細胞一如其名,以擅吞噬為名。所以,如果巨噬細胞可以發揮長才,就能夠將變異的腫瘤細胞吃乾啃盡。 腫瘤內有許多的巨噬細胞,但可嘆,這些巨噬細胞都不太腦袋上線,繼而淪為冗員。更有甚者,有些腫瘤內的巨噬細胞,還胳臂往外彎,被腫瘤內的「環境情況」所帶壞,一丘之貉地讓腫瘤內的環境,變得更為免疫抑制性,不利於其他免疫反應的進行。因此,目前藥廠與學術界的研發主力之一,就在於想出對策來好好地「再教化」這些腫瘤內的巨噬細胞。可以著眼與下手的對策有很多,其中之一,是想出一種辦法,讓腫瘤內的巨噬細胞冗員,不再昏睡神情枯槁,能好好振作起來,執行吞噬大業。

這說起來簡單,做起來⋯⋯,自有硬碰硬的辦法。效果呢?

有效,但卻離完美,總是差之毫釐那樣差了一點點。是什麼樣的硬碰硬辦法呢? 腫瘤內的癌細胞之所以能夠逃避巨噬細胞的吞噬作用,是因為戴上了假面面具的偽裝。這假面面具,就是大大的在腫瘤癌細胞表面寫上「別吃我啊!」的訊號(don’t eat me signal)。癌細胞這辦法聽起來挺直截了當,卻是滿腹禍水的偽裝。個體內正常細胞常利用這些「別吃我啊!」的訊號,作為自保,巨噬細胞也就不會為難這些自己人細胞而加以攻擊。而體內各系統間也常利用這套「通訊方式」,來確保體內細胞恆定。腫瘤內的癌細胞,卻藉由這樣的策略,來逃避巨噬細胞的追捕。

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但既然已經知道腫瘤細胞會利用這樣的策略,事情也就好辦多了。這就像視力看不清楚的時候,就去找眼科醫師與驗光師,幫忙配副適當的眼鏡就可以解決問題一樣。既然巨噬細胞識敵不清,我們就幫助巨噬細胞能夠明瞭江湖險惡。

首先,就得先研究清楚,究竟綁在癌細胞上的紅布條,得寫上哪些「關鍵字」,才能夠迷倒巨噬細胞,讓巨噬細胞認定那是「別吃我啊!」的訊號呢?

原來腫瘤細胞會發這項訊號、這樣躲過免疫系統!有興趣想知道免疫抗癌的新突破,請繼續看下一頁


美國史丹佛大學的 Irving Weissman 教授實驗室很厲害,自十年前開始,就開始陸續發現重要的「別吃我啊!」訊號。在 2009 年的時候,他們首先發現腫瘤癌細胞可以藉由表現大量的 CD47,而成功阻斷巨噬細胞的吞噬作用。接下來,Irving Weissman 教授實驗室勢如破竹,又發現對腫瘤細胞而言,PD-L1 (programmed cell death ligand 1)蛋白質還有 B2M 蛋白質(beta-2 microglobulin),也有同樣粉飾太平之效,都是有效的「別吃我啊!」訊號。

Irving Weissman 教授的團隊,可是以一實驗室之姿,包辦了所有已知、可以用做免疫抗腫瘤療法的「別吃我啊!」訊號呢。但他們對於尋找「別吃我啊!」訊號的追逐,並不止步於此。研究團隊的想法很簡單:癌細胞能寫上紅布條的關鍵字,一定不只僅於此。他們之所以能夠如此斬釘截鐵,是因為雖然阻斷這些偽裝訊號是有效的治療方式,卻在不同癌症、不同臨床試驗底下,治療效果有著其大的差異。這讓他們懷疑,或許還有漏網之魚,是他們沒有還沒有找尋到的。

目標一旦確立,要將之解決就只是時間問題。Irving Weissman 教授的團隊,也在今年八月中,在《Nature》期刊上發表了這個好消息:他們真得找到了第四種「別吃我啊!」訊號:原來是 CD24 啊。

所謂識途者,老馬也。Irving Weissman 教授實驗室一開始就把矛頭指向 CD24。他們覺得 CD24 嫌疑重大,是因為能和 CD24 相作用的蛋白質 Siglec-10,已知會表現在先天性免疫細胞上,這自然也就包含了巨噬細胞。還有,CD24 和Siglec-10 結合之後,能夠減緩因為病原菌感染所誘發的發炎反應、敗血症、肝臟受損,甚至是慢性移植物抗宿主疾病,顯示 CD24 所傳遞給先天性免疫細胞的訊息,必定是跟「抑制」免疫反應有關。這就通過第一關的檢驗了!

更重要的是,對巨噬細胞來說,要誘發其進行吞噬作用,這誘發訊號通常來自於類鐸受體的活化,外加輔以細胞骨架蛋白質的重組。而這,也有Siglec-10 所傳遞出來的訊號能說上話之處。所以,癌細胞會不會能夠利用 CD24 和 Siglec-10 有交互作用的關係,來抑制巨噬細胞進行吞噬作用呢?

要對這個假設設計實驗的話,首先得確定癌細胞是不是會表現 CD24。Irving Weissman 教授實驗室首先利用兩大跟癌症有關的資料庫。第一個是 TARGET資料庫(Tumor Alterations Relevant For Genomics-Driven Therapy;https://software.broadinstitute.org/cancer/cga/target),第二個則是 TCGA 資料庫(The Cancer Genome Atlas;https://www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcga)。

這兩個資料庫收集了許多腫瘤檢體的基因表現,藉由跟正常組織細胞的基因表現相比較,就可以篩選出哪些基因在腫瘤細胞檢體裡面有不正常的表現。讓研究團隊吃驚的是,跟其他三個「別吃我啊!」訊號比較起來,CD24 在許多腫瘤細胞上的表現量更高,也被更多種的腫瘤細胞所表現。而且,CD24 表現最強的腫瘤細胞,可是包括了惡名昭彰難治的卵巢癌(ovarian cancer)以及三重陰性乳癌(triple-negative Breast cancer)。

這對於研究團隊來說,不啻是打了一劑興奮鼓舞強心針。接下來,他們證實癌細胞可以利用大量地 CD24 表現,來阻斷巨噬細胞的吞噬作用。癌細胞一但表現 CD24,就像穿上了哈利波特的隱形斗篷一樣,能讓巨噬細胞對其視而不見。如果利用抗體來阻斷 CD24 的表現,就能夠揭掉癌細胞的假面面具,掀掉癌細胞所披掛的隱形斗篷,讓巨噬細胞重新「智商上線」,把癌細胞吞噬掉呢。

CD24 能夠作為「別吃我啊!」的訊號讓人振奮,尤其是因為卵巢癌(ovarian cancer)與三重陰性乳癌(triple-negative Breast cancer)癌細胞上,大量地表現了 CD24。CD24 是不是可以作為免疫抗癌的新突破,令人滿心期待。

本文獲「永齡健康基金會-永續醫學教育」授權轉載,原文刊載於永齡醫教官網。

腫瘤細胞呀,掀掉你的假面吧!/原文出處

作者介紹:永齡健康基金會,「永齡醫教」深信持續地推動新醫學,與生醫跨界合作,透過建構Medinsight醫學知識平台,整合專業、分門別類、完整的精準醫學及癌症治療知識,帶領大眾一探基因與預防醫學的奧妙。促進社會大眾對健康意識的重視,進而提升對癌症預防醫學的敏銳度及參與度。秉持堅定的信念,與廣大生醫人、學術機構、社福團體合作推廣,在不久的未來,讓癌症的發生得以掌握、讓健康勝券在握。

參考資料:
  1. Barkal AA, Brewer RE, Markovic M, Kowarsky M, Barkal SA, Zaro BW, Krishnan V, Hatakeyama J, Dorigo O, Barkal LJ, Weissman IL. CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature. 2019 Aug;572(7769):392-396. doi: 10.1038/s41586-019-1456-0. Epub 2019 Jul 31.
  2. Panni, R.Z., Linehan, D.C. & DeNardo, D.G. Targeting tumor-infiltrating macrophages to combat cancer. Immunotherapy 5, 1075-1087 (2013).
  3. Majeti, R. et al. CD47 is an adverse prognostic factor and therapeutic antibody target on human acute myeloid leukemia stem cells. Cell 138, 286-299 (2009).
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  5. Barkal, A.A. et al. Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy. Nat Immunol 19, 76-84 (2018).
  6. Advani, R. et al. CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 379, 1711-1721 (2018).
  7. Willingham, S.B. et al. The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutic target for human solid tumors. Proc Natl Acad Sci U S A 109, 6662-6667 (2012).
  8. Barkal, A.A. et al. CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature 572, 392-396 (2019).

原文引自:癌細胞奸詐躲過免疫系統!免疫抗癌新突破「掀掉腫瘤細胞的假面」

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